肠道菌群这个概念也许我们都听说过，但是关于肠道中菌群种类以及性质却不胜了解，今天我们就来说说肠道菌的那些事。


典型肠道菌：（左上）乳酸杆菌（左下）大肠杆菌（中）幽门螺旋杆菌（右上）产气杆菌（右下）铜绿假单胞菌

肠道微生态环境中生存着细菌、真菌、病毒、原虫等 100 万亿的微生物，其中有 100 余种都为细菌，统称为肠道菌群。它们具有合成维生素、蛋白质、免疫激活、抗肿瘤以及解毒和清理肠道内环境的作用。肠道中寄生着 6 大类主要菌群，分别是乳酸菌、瑞士乳杆菌、双歧杆菌、长双歧杆菌、幽门螺杆菌、甲|烷短杆菌。其中前 4 种为有益菌群，后 2 种为有害菌群。



一般情况下，肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但是这种平衡在某些情况下，可被打破，形成肠道菌群失调，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化 [1-2]，而这种变化可能导致多种疾病的发生。



肠道微生物群落及其对人类健康的影响近年来已成为热点，肠道菌群分析是进行复杂微生态系统分析的基础，如何对肠道菌群丰度与数量变化进行全面分析是开展微生态研究的瓶颈问题，那实验室常用的研究方法主要有哪些呢？

第一种是常规的基于分离、培养的方法，该方法较为成熟，依然被许多肠道菌群的研究者采用，但是它只能对部分菌群进行分析且耗时，无法全面的分析对于种类和数量巨大的肠道微生态系统，分析的结果有一定局限性；第二种是对于常用分离培养方法不能检测的微生物，基因检测更显优势，常用的有基于分子杂交技术的分析方法、基于 DNA 指纹图谱的分析方法、基于 DNA 测序的检测方法，近年来，16S rDNA 的分子生物学技术大大促进了微生态研究的发展，目前几乎所有已知细菌的 16S rDNA 碱基序列已被测定并存入基因库，扩增产物经纯化后可直接进行测序或通过 TA 载体建立 16S rDNA 基因文库再进行全序列分析；第三种是质谱技术，基于对菌体蛋白质分析的质谱技术具有在复杂体系中同时区分不同蛋白组分的特点，为肠道菌群的快速、准确、高通量的鉴别提供了可靠方法 [3-4]。

肠道菌与健康

在机体发育生长过程中，肠道菌群起有重要作用。特别在婴幼儿时期，他们易出现多类免疫功能异常而影响其健康， Kalliomäki 等 [5] 通过双盲试验测试益生菌能否缓解婴儿的过敏性反应，发现 Lactobacillus GG 试用组与安慰剂组相比，益生菌降低了过敏反应的发生率。Goffau 等 [6] 采用肠道基因芯片对一型糖尿病 (T1D) 儿童和健康对照进行比较，发现 Bacteroidetes 和 Bacilli 在 T1D 儿童里富集，而健康儿童富集产丁|酸的微生物且微生态结构更稳定。

肠道菌群还与人体的衰老密切相关，利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老过程的研究是一个很有意义的课题。Han 等 [7] 采用一个完整的大肠埃希菌基因缺失数据库，一组大肠埃希菌集合群，发现每种大肠埃希菌缺失将近 4000 个基因中的一个。它们给秀丽隐杆线虫喂食每种突变细菌，然后研究这些线虫的寿命。在测试的将近 4000 个细菌基因中，发现 29 个基因缺失时会增加这些线虫的寿命。 

肠道菌群与疾病

存在人体的细菌具有广泛的功能，如影响脂肪储存、血管生成和免疫系统，调节神经系统、骨密度，保护上皮细胞损伤和病理耐受，破坏下调食物成分，具有维生素和氨基酸的生物合成和代谢药物等功能。



肠道菌群与肥胖

肠道菌群数量和结构改变与肥胖的发生发展有一定联系。Backhed 等 [8] 研究了关于微生物群在肥胖症发病机制中的作用， 研究显示肠道菌群可调节宿主能量贮备， 无菌小鼠摄入热量高出普通小鼠的 29%， 而全身脂肪含量低于其 40%。 他们比较了无菌小鼠和常规小鼠的体重， 发现后者体重、 脂肪组织和体脂肪百分比增加。为了进一步支持体重由肠道菌群调节的概念， 将常规繁殖的小鼠菌群移植到无菌小鼠， 在不改变饲料摄取和能量消耗的条件下， 2 周内无菌小鼠总脂肪含量增加 57%， 其体重增加和胰岛素敏感性降低。 

肠道菌群与抑郁症

由于生活压力与日俱增， 抑郁症现已成为世界普遍性疾病， 是一种很常见但却很易被忽略的精神疾病， 医学界人士认为大多数人在一生的某个时段中都会患有或轻或重的抑郁症， 严重威胁着人们的生命健康， 因此人们现在则更多地把目光聚焦于研究肠道菌群与抑郁症等神经系统疾病之间的联系。

临床研究发现抑郁症与蜂房哈夫尼亚菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、科瑟枸橼酸杆菌等革兰阴性菌有关 [9]。肠道菌群可通过自身或其代谢产物乙酸、丙|酸、丁|酸等影响机体，同时机体也可以反过来通过神经、免疫及内分泌等途径监控和调节肠道菌群， 使其顺应环境的变化，持微生态的动态平衡，这种调节机制就称之为微生物—肠—脑轴。这种调节机制可影响微生物的微环境乃至破坏中枢的活动和功能，造成病理性的改变，直接引起抑郁症的发生 [10]。

肠道菌群与糖尿病

中国是糖尿病大国，截止到 2016 年发布的统计数据，中国糖尿病的发病率是 9.4%。大量研究表明，糖尿病与患者肠道中微生物菌群的种类与数量存在一定的关系。正常人肠道中存在相当数量的益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等，而糖尿病患者体内的益生菌数量相比于正常人则明显减少，表明肠道益生菌的数量与血糖值负相关 [11-12]。有研究表明，肠道微生物的性质与Ⅱ型糖尿病也有关联，Ⅱ型糖尿病患者约占总糖尿病患者的 90%。动物实验结果显示, 利用革兰阴性黏膜降解菌 (AKK) 直接干预Ⅱ型糖尿病小鼠可以产生显著的抗炎降糖效果 [13]。

肠道菌群与癌症

在中国，癌症已成为疾病死因之首，据统计，中国去年已有 280 多万人死于癌症。癌症的发生是多因素交互作用持续累加下形成的不可逆的恶性细胞增殖过程，肠道微生态的研究为认识癌症的病因、开展相关研究提供新思路。

肠道微生态的结构与特征同多种疾病有相关性，这与肠道微生态在人体中起到重要的作用密切相关。某些肠道微生物的组分或分泌物，如脂多糖、氧化偶氮甲|烷等可在宿主肠道诱发慢性炎症反应和免疫反应，并在癌症的发生发展中起到关键作用，肠道微生态与胃癌、结肠癌和肝癌等密切相关 [14-15]。


参考文献：
[1]Rooks M G, Garrett W S. Gut microbiota, metabolites and host immunity [J]. Nature Reviews Immunology, 2016, 16(6):341.
[2]Marchesi J R, Adams D H, Fava F, et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier[J]. Gut, 2016, 65(2):330.
[3]Krishnan S, Ding Y, Saedi N, et al. Gut Microbiota-Derived Tryptophan Metabolites Modulate Inflammatory Response in Hepatocytes and Macrophages[J]. Cell Reports, 2018, 23(4):1099.
[4]Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria[J]. Nature, 2018:623-628.
[5]Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomized placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2001, 357: 1076-1079. 
[6]Goffau M C, Fuentes S, Bogert B, et al. Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children[J]. Diabetologia, 2014, 57: 1569-1577.
[7]Han B, Sivaramakrishnan P, Lin C C, et al. Microbial genetic composition tunes host longevity[J]. Cell, 2017.doi:10.1016/ j.cell.2017.05.036. 
[8]Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2004,101(44):15718-15723.
[9] 冯伟薇，李欣．肠道微生物对抑郁障碍影响的研究 ［J］．世界最新医学信息文摘，2017， 17( 5) : 26．
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[12]COHN A, SOFIA A, KUPFER S. Type 1 diabetes and celiac disease: clinical overlap and new insights into disease pathogenesis [J].CurrDiab Rep, 2014, 14(8): 517.
[13] 臧文娟.Ⅱ型糖尿病患者肠道中细菌群落结构研究 [D]. 山西大学,2015.
[14]Dapito D H, Mencin A, Gwak G Y, et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4[J]. Cancer Cell, 2012, 21(4): 504-516.
[15]Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer[J]. N Engl J Med, 2001, 345(11): 784-789.