抑郁症·肠道菌群

 

当一个人面临抑郁症时，一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交，甚至只是起床都感觉很困难。

 

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一，一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们，造成抑郁症的因素有很多，包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因，一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴，证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质（例如，γ-氨基丁.酸、血清素）和代谢物（短链脂肪酸和胆汁酸），以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症与肠道菌群之间的关系，它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径，希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法。

 

 

文章概览

肠道菌群影响抑郁症的机制途径

 

OVERVIEW

1. 肠-脑轴

2. 免疫途径

3. 炎症因子

4. 肠漏—炎症—抑郁症

5. 激素

6. 代谢产物

7. 神经递质

8. 肠道细菌、炎症和血清素

9. 应激反应

10. 迷走神经

11. 肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

12. HPA轴

 

肠-脑轴

 

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

 

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制，包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

 

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响，但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

 

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

 

免疫途径

 

 

 

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

  

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献，无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷，细胞比例改变和不成熟的表型，导致先天免疫特性受损。

 

值得注意的是，复杂微生物群的重新定殖，部分恢复了小胶质细胞的特征，而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

 

神经胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，与神经元相互作用，影响大脑健康和疾病（如抑郁症）。

 

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义，小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

 

脑功能、脑小胶质细胞（Iba1）和外周炎症细胞因子的改变（如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ，IL-12）。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态（M1、M2）可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

 

 

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

  

许多临床前和临床研究表明，Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注：

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群，TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关，Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应。

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时，可能导致免疫系统失衡，从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节，而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态，以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

 

值得注意的是，Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡，或 Th17/Treg 细胞的比例异常，在抑郁症中发挥着关键作用。

 

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

 

特定的肠道微生物群，如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌，及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP，也参与 Th17/Treg 活性，从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

 

除了脑神经炎症之外，炎症还可以发生在身体其他部位和系统，比如周围炎症，胃肠道炎症等。

 

 

炎症因子

 

 

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能，这可能会决定个人的情绪和行为。

 

抑郁症的细胞因子假说来自于观察，即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”，例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

 

一些研究人员提出，从进化的角度来看，疾病行为可能是有意义的，因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如，隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

 

抑郁症相关炎症因子变化

 

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括：

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

 

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

 

根据一些报告，患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计，高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

 

根据最近的《自然》杂志评论，尽管存在明显的异质性，但 IBD 抑郁症状（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的总体患病率超过 20%。随着时间的推移，抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

 

前扣带皮层（ACC）可能是大脑中的一个交叉点，它会感知肠道炎症和不适当的反应，从而增加患抑郁症的风险。

 

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

 

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs（选择性血清素再摄取抑制剂）通常不会直接减轻“疾病行为”，但据报道，它们可以减少促炎细胞因子，并增加抗炎细胞因子，这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致。

 

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度，同时诱发抑郁症状。

      

 

然而，抑郁症的正式诊断标准（由 DSM 定义）和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别，并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

 

 

并非所有炎症患者都患有抑郁症，也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物，炎症（可能与血清素缺乏相似）可能只是抑郁症的一个诱因，而不是唯.一的直接原因。换句话说，炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分，并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

 

 

肠漏—炎症—抑郁症

 

 

肠粘膜屏障和粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害，细菌可能会易位，激活免疫系统，从而引发炎症。

 

注：这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

 

一项动物研究报告称，肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加，并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后，这些行为就会消退。

 

根据一项针对人类的初步研究的作者，IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此，这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标，一项研究甚至报告称，这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者，准确率高达 90%。

 

尽管这种现象背后的机，但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症。

 

诱发炎症

 

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞，激活NF-κB（一种细胞内信号分子），进而促进促炎细胞因子的产生，包括 TNF-α 和 IL-1 以及环加氧酶-2。

 

加剧炎症

 

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径，通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB，还会导致 DNA 损伤和细胞死亡，这两个过程都会加剧炎症状态。

 

促炎循环——抑郁症

 

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动，从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

 

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

 

总的来说，这些机制及其影响复杂，值得更多的研究来验证这些初步发现。

 

 

激素

 

激素影响我们身体功能的许多方面，包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响，因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

 

皮质醇

 

皮质醇是一种压力激素，由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低，可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

 

雌激素

 

雌激素在大脑中扮演着重要的角色，它们参与调节神经递质的活动，如血清素、多巴胺和去甲肾上.腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关，因此，雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

 

女性患抑郁症的风险要高于男性，这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

 

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议，因此，使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

 

黄.体酮

 

黄.体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式，使人感到更平静。如果黄.体酮水平不平衡，可能会变得烦躁或晚上无法入睡，这可能影响抑郁症。

 

代谢产物

 

 

 

短 链 脂 肪 酸  

  

 

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能，如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明，短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

 

短链脂肪酸由肠道微生物群合成，主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

 

短链脂肪酸与抑郁症的关联

 

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径，如：

• 刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性，从而改变基因表达

• 乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲

• 丁.酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子，这对免疫稳态很重要，其耗竭与抑郁样症状增加有关。

 

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放，例如YY肽（YYP）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）肽，以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

 

戊酸与抑郁症有关，主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA，并可与其受体结合，这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用。

 

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸，这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

 

在一项针对有抑郁症状患者的研究中，粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关，而丁.酸盐和丙.酸盐水平则呈负相关。

 

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙.酸盐水平降低，而异己.酸含量增加。这些发现表明，为了保持心理健康，特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

 

 

 

  胆 汁 酸  

  

 

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸，是由肝脏中的胆固醇产生的，它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢，帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸；之后被输送到胆囊，最终在十二指肠中被释放。到达肠道后，肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）。只有一些细菌，主要是梭菌和真细菌，负责次级胆汁酸的合成。

 

胆汁酸改变了神经递质受体的功能，如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中，鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

 

 

胆汁酸与抑郁症的关联

 

中国的一项研究表明，与健康对照组相比，重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高，而牛磺酸（TLCA）、甘胆酸（GLCA）和3-硫酸胆酸水平较低，这与汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分呈负相关。

 

同样在这项研究中，这些菌Turicibacteraceae、Turicibacteriales和Turicibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关。

 

在美国的另一项研究中，与不太严重的抑郁症患者相比，严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此，肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病，如重度抑郁症。

 

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调，并改变肠道屏障的通透性，诱导促炎性基调，从而导致抑郁症的发病机制。

 

 

 

神经递质

 

 

肠道细菌是血液中化学物质（代谢物）的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”（代谢前体）。

 

换句话说，这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响，这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为（尽管是间接的）。

 

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

 

首先，肠道细菌可以合成和分解多种神经递质，如γ-氨基丁.酸（GABA）、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路，它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

 

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

• 如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。

• 其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

 

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质，负责在神经细胞之间发送信号，其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作，肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸，并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。

 

去甲肾上.腺素在中枢神经系统内发挥作用，同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应，并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

 

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

• 多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度：如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

 

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

 

doi:  10.3390/biomedicines10020436

 

1）粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

 

2）破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

 

3）鼠李糖乳杆菌下调MAO

 

4）植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

 

5）梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

 

6）植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上.腺素水平

 

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

• 一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT，影响外周和大脑的5-HT水平。

• 脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平，从而加剧抑郁状态。

 

其次，肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如，某些细菌可以产生短链脂肪酸，如丙.酸、丁.酸和乙酸，这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放。

 

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用，间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性，影响免疫细胞的分泌和反应，从而影响神经递质的合成和释放。

 

 

 

肠道细菌、炎症和血清素

  

 

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”（代谢前体）之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症，但一些研究人员认为，血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面，我们可以看出高血清脯氨酸和低血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

 

一些研究表明，某些促炎细胞因子（例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α）水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性，从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物，包括犬尿氨酸和喹.啉酸。

 

基于此，一些研究人员认为，可能是这些神经毒性物质，而不是色氨酸消耗本身，可能导致抑郁症的发生。

 

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢：

 

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

 

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

 

 

 

应 激 反 应

 

 

重度抑郁症患者表现出应激反应系统（例如HPA 轴）过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生，所有这些都与抑郁症相关。

 

此外，HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解（“治愈”）密切相关，表明它们之间存在某种相互联系。

 

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

 

一项针对大鼠的动物研究报告称，将新生儿从母亲身边带走所产生的压力（母亲分离压力）可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式，它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

 

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

 

• 在健康状况下，正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。

• 在应对压力源时，迷走神经张力会降低，从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。

• 肠道屏障受损会促进细菌移位，从而激活免疫系统并诱导免疫介质。

• 通过循环系统，肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

 

迷 走 神 经

 

 

• 迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动（蠕动）方面发挥着重要作用，并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。

   

• 迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。

   

• 该神经连接（“神经支配”）大脑的许多区域，包括中缝核，这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。

   

• 尽管情况并非总是如此，但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响，例如在这两项研究中：

   

  ·引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁.酸(GABA) 受体功能，导致小鼠焦虑程度更高，抑郁程度减轻。

  ·患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型，据报道，通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌（NCC 3301）可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为，尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。

   

• 美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验，该治疗的长期缓解率约为 44%，治疗一年后缓解率约为29%。

  ·在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明，迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器，尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。

   

• 另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称，迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

   

虽然迷走神经无法到达管腔内容物，但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

 

迷走神经传入将信号

从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

 

 

 

肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

  

 

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞（ECC）和迷走神经。

 

例如，一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞和迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯，尽管我们仍然不完全了解如何进行。

 

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

 

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

 

• 它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用（通过“ Toll 样受体”）

• 反过来，这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激（例如某些食物、微生物因素或细菌毒素）

• 肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动；因此，致病菌往往会增加肠道中的血清素信号，从而引发“潮红”运动，从而可能引起腹泻或呕吐。

• 肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体，以及各种主要神经递质，如GABA、乙酰胆碱和肾上.腺素(肾上.腺素)

 

HPA轴

 

 

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

 

 

肠道菌群如何影响 HPA 轴？

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈，刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质（例如微生物抗原和前列腺素）刺激 HPA 轴。

除了依赖这些介质之外，细菌还可以直接参与干预过程。例如，LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴，最终诱发抑郁症）。

还有证据表明，肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成，从而增强 HPA 轴反应。

 

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如，慢性吲哚（拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属）可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上.腺素一起增加肾上.腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样，吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性，最终导致抑郁行为。

除此之外，肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如，其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达，从而减弱HPA轴的应激反应。

 

最后，肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上.腺素能神经元激活 HPA 轴。

 

 

据报道，单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗，从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出，针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

 

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