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中科院一区　IF:15.1

 

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肥胖，被认为是一种不健康的身体状态，容易引起人体很多并发症，危害人体健康。然而，最近的研究表明，轻度肥胖在特定的临床环境中具有保护作用。在一些慢性疾病人群中，超重或轻度肥胖患者的死亡率较低，这种现象被称为肥胖悖论。

来自华中科技大学附属同济医院冉晓教授团队，通过大量数据分析探讨机械通气患者体重状况与死亡率的相关性，采用生物信息分析方法，印证了“肥胖悖论”在机械通气患者中存在合理性，相关成果在Crit Care上发表原创性研究论文《Elevated MMP-8 levels, inversely associated with BMI, predict mortality in mechanically ventilated patients: an observational multicenter study》。

研究设计流程图

 

研究结果  01 

 

 

 

研究人群的人口学和临床特征

作者通过回顾性队列包括3301例机械通气患者其中：

• 大多数为年轻人(51.4%)，男性占主导地(67.5%)

• aCCI评分中位数为2 (1-3)，SOFA评分中位数为8(7-10)

• 总死亡率为17.15%

• 总体BMI中位数为21.36 (19.86 ~23.5)kg/m2

  幸存者的BMI中位数21.47(19.98~23.72)kg/m2

  非幸存者的BMI中位数

  20.73(19.18~21.95)kg/m2(P<0.001)

此外，在存活个体和死亡个体之间没有观察到基于性别的差异。两组吸入氧浓度、白细胞计数、24h尿量差异无统计学意义(P>0.05)。

衍生队列的临床特征和实验室检查

02 

体重指数

是防止住院死亡率的独立保护因素

基于Logistic回归的单因素和多因素分析，以及方差膨胀因子(VIF)检验确定BMI是一个独立的保护因素。在单变量分析中，BMI显示出显著的保护作用，p值<0.001。在多因素分析中，在校正了其他潜在的混杂因素后，BMI仍然是一个显著的保护因素，校正后的优势比为0.898[95%置信区间(CI): 0.873-0.925](见下图)。因此，研究结果表明，BMI对院内死亡率具有保护作用。

机械通气患者的风险和保护因素

03 

体重状况与住院死亡率之间的相关性

通过使用LOWESS曲线对BMI与住院死亡率之间的相关性进行调查，发现二者之间呈u型关系（下图a），将BMI按五分位数分为五组，可以发现BMI的比值比(OR)随体重指数的增加而逐渐降低（下图b-j），且在所有疾病亚组中BMI与住院死亡率呈非线性相关（下图k-p）。

 

 BMI水平与院内死亡率之间相关性的探索性分析

 

过RCS分析进一步发现BMI与住院死亡率之间存在非线性相关(均P < 0.001)。即使在调整了潜在的混杂因素后，这种相关性仍然显著(均P < 0.05)。在五种机器学习算法模型中，Gradient Boost机器学习算法的准确率最高(下图b, c)。

BMI与院内死亡率相关性的RDD分析

04 

MMP-8

在体重过轻和超重人群中表达差异

通过生物信息学分析，在GSE18897数据集中共鉴定出173个基因，其中147个基因上调，26个基因下调(下图a-f)。在GSE21802数据集中，鉴定出1054个基因，其中487个上调，567个下调(下图g-i)。对每个数据集中的差异基因分别进行富集分析，GO功能富集分析显示活性氧代谢相关过程富集(下图e，k)。KEGG途径富集分析表明，两个数据集中都存在氧化应激相关信号通路，如Foxo (Forkhead box O)和HIF1 (hypoxiinducible factor 1)信号通路(下图f, i)。

GSE18897和GSE21802的基因表达分析结果

 

通过方差阈值法在GSE18897和GSE21802数据集中分别鉴定出8926个和15490个特征基因(下图a, b)，交集显示27个共表达基因(下图c)。进一步通过GO富集分析和KEGG富集分析，PPI网络，Cytoscape软件鉴定出17个枢纽基因（下图f），经韦恩图分析得到氧化应激相关枢纽基因MMP-8（下图g）。两个数据集中的MMP-8 RNA水平存在显著差异（下图h，i），表明MMP-8在接受机械通气时不同体重的患者可能具有不同的表达。

氧化应激相关枢纽基因的鉴定和验证

05 

MMP-8水平升高可预测接受机械通气的体重不足患者的死亡风险

为了验证生物信息学分析的结果，作者进行了前瞻性队列研究，包括50名健康个体和193名机械通气患者，研究人群的人口学特征和临床特征见下表。发现与健康人群相比，接受机械通气的患者血浆MMP-8浓度明显升高(2.702 (2.305–3.313) vs. 3.027(2.336–3.959) ng/ml, P = 0.030)。

机械通气验证队列

 

随后，根据机械通气患者的BMI水平分为三个亚组，体重不足组、正常体重组、超重组，发现三组患者血浆MMP-8水平及住院死亡率差异显著(均P<0.05)。超重患者的MMP-8水平明显低于体重不足患者，体重不足组、正常组和超重组患者的死亡率分别为13.6%、15.6%和7.4%(下表)。这些研究结果共同表明，MMP-8水平越高，体重过轻患者接受机械通气的死亡风险越高。

不同BMI亚组与临床结局的相关性

 

MMP-8水平可作为该人群死亡风险的潜在预测指标。如下图所示，根据MMP-8浓度将患者分为6组，并计算每组的死亡率。直方图支持了LOWESS曲线分析的结果。

MMP-8水平与机械通气患者院内死亡率之间的相关性

 

高水平的MMP-8与死亡风险增加之间存在显著关联。具体而言，MMP-8水平(2.322-3.867ng/mL)与死亡风险的比值比为4.249(P=0.005)(见下表)。

然而，当MMP>3.867ng/mL或<2.322ng/mL时，结果不显著(均P>0.05)，表明MMP-8水平升高会增加体重过轻患者机械通气的死亡风险[or(95%CI)=4.249(1.546~11.675)，P=0.005]。

因此，MMP-8水平可作为该人群死亡风险的潜在预测指标。

分段线性回归模型

研究结论

 

本研究为肥胖对机械通气患者的保护作用提供了证据，并强调了MMP-8水平作为预测该人群死亡风险的生物标志物的潜在作用。

 

   

 

产品引用说明

文中检测MMP-8的表达水平采用了Bioswamp®贝茵莱试剂盒

 

产品名称&货号： 

Human Matrix Metalloproteinase 8 (MMP-8)ELISA Kit (HM11140)

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